巴塞罗那基因组调控中心(CRG)和柏林亥姆霍兹协会Max delbr<e:1>分子医学中心的研究人员揭示了细胞如何加速其身份的变化，这一过程被称为细胞命运转换。
今天发表在《eLife》杂志上的这项研究对癌症研究具有启示意义，因为这种疾病通常是由细胞命运决定的错误引起的。这项研究最终可能导致加速或操纵与癌症形成有关的分子机制的新方法。
这项研究的核心是C/EBPα (CCAAT/增强子结合蛋白α)，这是一种协调B淋巴细胞向巨噬细胞(另一种免疫细胞)转化的蛋白质。C/EBPα是一种转录因子，一种与基因调控区域的特定DNA序列结合以影响转录速率的蛋白质，这是导致蛋白质表达激活或沉默的第一步。转录因子在细胞分化和发育过程中从一种细胞类型向另一种细胞类型的转化，以及细胞的生长和功能中起着至关重要的作用。
像许多其他蛋白质一样，C/EBPα被酶修饰，例如通过在特定氨基酸上添加甲基。这些修饰可以对蛋白质的相互作用产生重大影响。研究人员发现，当C/EBPα的一个特定精氨酸残基未甲基化时，它会大大加速B淋巴细胞向巨噬细胞的转化过程。
研究还发现，这种特定精氨酸残基的甲基化是由Carm1酶介导的。先前的研究表明，carm1缺陷小鼠对诱导形式的急性髓性白血病具有抵抗力。研究人员假设，他们在本研究中发现的机制可以解释其中的原因:与甲基化版本相比，未甲基化版本的C/EBPα是巨噬细胞分化的更强诱导剂。由于巨噬细胞是一种不分裂的细胞类型，这可以防止癌细胞的形成。
基因组调控中心的资深作者Thomas Graf博士说:“通过了解如何加速或指导细胞命运转换，我们发现了癌症研究的新线索。例如，靶向甲基化和非甲基化形式的C/EBPα之间的平衡可以帮助我们了解免疫细胞如何分化，并最终导致治疗某些形式的白血病的新思路。”
研究人员在使用人类和小鼠模型筛选影响细胞命运转换效率的C/EBPα突变体时发现了这一发现。当作者测试一种叫做C/EBPα r35a的突变形式时，发现了C/EBPα中关键氨基酸的位置。这种突变极大地加快了B细胞转变为巨噬细胞的速度。
为了诱导细胞转化，C/EBPα通过与另一种称为PU.1的转录因子相互作用而起作用，PU.1本身对免疫细胞的发育至关重要，并且已经在B细胞中表达。C/EBPαR35A与PU.1具有更高的相互作用亲和力，这加快了两种蛋白结合后沉默B细胞相关基因和激活巨噬细胞相关基因的速度。
C/EBPα的甲基化是表观遗传机制的一个例子。这些机制可以改变基因组——人体每个细胞内的指令手册——被读取的方式。max - delbrck中心的资深作者Achim Leutz博士说:“目前研究中描述的影响表观遗传机制的药物可能确实会改变转录因子的功能，并纠正误入歧途的细胞，例如在癌症和白血病中看到的细胞。”
“在这种新机制中，PU.1由C/EBPα触发，从B细胞调节剂转换为巨噬细胞调节剂，这是一种优雅的‘开-关’机制，可确保成熟细胞类型的忠实形成，避免血癌中常见的‘混乱’细胞的形成。因此，可能会发现针对这种机制的药物来纠正这些缺陷，”Leutz博士补充道。
据该研究的作者称，决定细胞命运决定的速度和方向的因素还有很多未知之处，他们的新工作表明，这两个过程是同一枚硬币的两面。例如，干细胞是如何依次转化为体内许多不同类型的细胞的?更好地了解细胞如何改变它们的身份，以及如何操纵这一过程，可能会在再生医学和提高抗癌药物功效等领域得到应用。
这项研究是由巴塞罗那的基因组调控中心、柏林的Max delbr<e:2> ck分子医学中心和费城的宾夕法尼亚大学共同合作进行的。
