美国西北大学(Northwestern University)的研究人员已经开发出第一种预防过敏反应的选择性疗法。过敏反应的严重程度从荨麻疹、流泪到呼吸困难，甚至死亡。
为了开发新的治疗方法，研究人员用能够关闭负责过敏反应的特定免疫细胞(称为肥大细胞)的抗体修饰纳米颗粒。纳米颗粒还携带一种与患者特定过敏反应相对应的过敏原。例如，如果一个人对花生过敏，那么纳米颗粒就会携带花生蛋白。
在这个两步的方法中，过敏原与负责特定过敏的肥大细胞结合，然后抗体只关闭这些细胞。这种高度针对性的方法使治疗能够选择性地预防特定的过敏，而不会抑制整个免疫系统。
在一项小鼠研究中，该疗法100%成功地预防了过敏反应，而且没有引起明显的副作用。
这项研究发表在今天(1月16日)的《自然纳米技术》杂志上。它标志着抑制肥大细胞的第一个纳米疗法，从而防止对特定过敏原的过敏反应。
“目前，还没有专门针对肥大细胞的方法，”领导这项研究的西北大学的埃文·a·斯科特说。“我们只有抗组胺药等药物来治疗症状，但这些药物并不能预防过敏。它们在肥大细胞被激活后抵消组胺的作用。
“如果我们有办法使对特定过敏原有反应的肥大细胞失活，那么我们就可以在过敏反应等严重情况下阻止危险的免疫反应，以及季节性过敏等不太严重的反应。”
“最大的未满足需求是过敏反应，这可能危及生命，”西北大学的过敏专家和研究合著者布鲁斯·博奇纳博士说。“某些形式的口服免疫疗法在某些情况下可能会有所帮助，但我们目前没有任何fda批准的治疗方案，除了避免有害的食物或药物外，还能持续预防此类反应。”否则，像肾上腺素这样的治疗只能用来治疗严重的反应，而不是预防。
“如果有一种安全有效的治疗食物过敏的方法，能让你在饮食中重新引入一种你过去必须严格避免的食物，那不是很好吗?”
斯科特是西北大学麦考密克工程学院生物医学工程教授，也是辛普森奎雷生物纳米技术研究所和国际纳米技术研究所的成员。Bochner是西北大学范伯格医学院Samuel M. Feinberg医学名誉教授(过敏和免疫学)。
这篇论文的第一作者是斯科特实验室的博士后杜凡凡，他与共同第一作者克莱顿·里什(Clayton Rische)和斯科特实验室的博士生李阳(Yang Li)密切合作。里什是博奇纳和斯科特共同指导的博士候选人。
棘手的目标
肥大细胞几乎存在于人体的所有组织中，最为人所知的是主要负责过敏反应的肥大细胞。但它们也扮演着其他几个重要的角色，包括调节血液流动和对抗寄生虫。因此，完全消除肥大细胞以防止过敏反应可能会损害其他有用的、健康的反应。
Bochner说:“虽然一些药物正在开发中，但目前还没有fda批准的药物可以抑制或消除肥大细胞。”“这很困难，主要是因为可以影响肥大细胞激活或存活的药物也会针对肥大细胞以外的细胞，因此由于对其他细胞的影响，往往会产生不必要的副作用。”
在之前的工作中，Bochner发现了siglece -6，这是一种独特的抑制受体，在肥大细胞中被高度选择性地发现。如果研究人员可以用抗体靶向这种受体，那么他们就可以选择性地抑制肥大细胞来防止过敏。但是单独引入这种抗体是不够的。
“很难获得足够高的抗体浓度来产生效果，”斯科特说。“我们想知道我们是否可以使用纳米颗粒来提高这种浓度。如果我们能将高密度的抗体包装在纳米颗粒上，那么我们就能使其实际使用。”
粘附抗体变成一个粒子
为了将抗体包装到纳米颗粒上，斯科特和他的团队还必须克服另一个挑战。要使蛋白质(如抗体)粘附在纳米颗粒上，它们通常必须形成化学键，使蛋白质展开(或变性)，从而影响其生物活性。为了绕过这一挑战，斯科特求助于他实验室之前开发的一种纳米颗粒。
与具有稳定表面的标准纳米颗粒不同，斯科特新开发的纳米颗粒包含动态聚合物链，它可以在暴露于不同溶剂和蛋白质时独立地翻转方向。当放入液体溶液中时，这些链自我定向，与水分子实现有利的静电相互作用。
但是当蛋白质接触纳米颗粒表面时，界面上特定的微小聚合物链会改变方向，以稳定地附着在蛋白质上，而不会与蛋白质形成共价键。斯科特的研究小组还发现，蛋白质表面的防水袋是稳定相互作用的关键。
当与表面结合时，蛋白质通常会变性，失去生物活性。斯科特纳米颗粒的一个独特之处在于，它们可以稳定地结合酶和抗体，同时保持它们的3D结构和生物功能。这意味着抗siglece -6抗体对肥大细胞受体保持了很强的亲和力，即使是附着在纳米颗粒表面时也是如此。
“这是一个独特的动态表面，”斯科特说。“它不是标准的稳定表面，而是可以改变其表面化学性质。它是由微小的聚合物链化合物组成的，这些化合物可以在必要时翻转它们的方向，以最大限度地发挥与水和蛋白质的有利相互作用。”
当斯科特的团队将纳米颗粒与抗体混合后，接近100%的抗体成功地附着在纳米颗粒上，而没有失去与特定目标结合的能力。这就产生了一种基于纳米颗粒的治疗方法，这种治疗方法利用表面密集堆积和高度可控的多种不同抗体来靶向肥大细胞。
选择性关闭
为了使某人变得过敏，他们的肥大细胞捕获并显示针对特定过敏原的抗体，特别是免疫球蛋白E (IgE)抗体。这使得肥大细胞能够在再次接触相同的过敏原时识别并做出反应。
斯科特说:“如果你对花生过敏，并且过去对花生有过反应，那么你的免疫细胞就会产生针对花生蛋白的IgE抗体，肥大细胞会收集这些抗体。”“现在，他们在等你吃下一颗花生。当你这样做时，他们可以在几分钟内做出反应，如果反应足够强烈，就会导致过敏反应。”
为了选择性地针对肥大细胞对特定过敏原做出反应，研究人员设计了他们的治疗方法，只与携带针对该过敏原的IgE抗体的肥大细胞接触。这种纳米粒子使用一种蛋白质过敏原与肥大细胞上的IgE抗体结合，然后使用一种抗体与siglece -6受体结合，以关闭肥大细胞的反应能力。而且由于只有肥大细胞显示siglec6受体，纳米颗粒不能与其他类型的细胞结合，这一策略有效地限制了副作用。
“你可以使用任何你想要的过敏原，你会有选择地关闭对该过敏原的反应，”斯科特说。“过敏原通常会激活肥大细胞。但在过敏原结合的同时，纳米颗粒上的抗体也与抑制Siglec-6受体结合。考虑到这两个相互矛盾的信号，肥大细胞决定它不应该激活，应该让过敏原单独存在。它有选择地阻止对特定过敏原的反应。这种方法的美妙之处在于它不需要杀死或消除所有的肥大细胞。而且，从安全的角度来看，如果纳米颗粒意外地附着在错误的细胞类型上，该细胞就不会做出反应。”
预防小鼠过敏反应
在使用人类组织来源的肥大细胞在细胞培养中取得成功后，研究人员将他们的疗法转移到人源化小鼠模型中。由于小鼠的肥大细胞不含siglece -6受体，Bochner的团队开发了一种具有人类肥大细胞的小鼠模型。研究人员将小鼠暴露在过敏原中，同时进行纳米治疗。
没有小鼠发生过敏性休克，全部存活。
“监测过敏反应最简单的方法是跟踪体温的变化，”斯科特说。“我们没有看到温度的变化。没有回应。此外，这些老鼠保持健康，没有表现出任何过敏反应的外在迹象。”
Bochner说:“老鼠的肥大细胞表面不像人类那样有siglece -6，但我们现在通过在组织中有人类肥大细胞的特殊老鼠身上测试这些纳米颗粒，尽可能接近实际的人类研究。”“我们能够证明这些人源化小鼠可以免受过敏反应的影响。”
接下来，研究人员计划探索他们的纳米疗法用于治疗其他肥大细胞相关疾病，包括肥大细胞增多症，一种罕见的肥大细胞癌。他们还在研究在纳米颗粒内装载药物的方法，以选择性地杀死肥大细胞增多症中的肥大细胞，而不伤害其他类型的细胞。
